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苯酮尿症
Phenylketonuria,PKU
    彙整:郭惠珍
編審:簡穎秀醫師
95.04.03.
95.04.03.


病因學:

高苯丙胺酸血症(Hyperphenylalaninemia),或稱苯酮尿症(phenylketonuria),是一種體染色體隱性遺傳疾病,主要是由於體內苯丙胺酸(phenylalanine;Phe)羥化(hydroxylation)成酪胺酸(tyrosine;Tyr)的代謝途徑機障所引起的先天代謝異常疾病。
目前已知有五種不同酵素的缺乏會造成此種代謝機障依其缺乏的不同,會有不同的臨床症狀及診斷方法,其治療方法也不相同。

五種不同酵素
苯丙胺酸羥化酵素 Phenylalanine hydroxylase/PAH PAH缺乏
鳥嘌呤核甘三磷酸環化水解酵素 Gtp cyclohydrolase I/GTPCHI BH4缺乏
丙二酮四氫喋呤合成酵素 6-pyruvoyl tetrahydropterin synthase/PTPS BH4缺乏
雙氫喋啶還原酵素 dihydropteridine reductase/ DHPR BH4缺乏
喋呤甲醇胺脫水酵素 pterin-4-carbinolamine dehydratase/PCD BH4缺乏

發生率:
歐美的發生率約為一萬分之一,國內篩檢八十七萬新生兒的結果顯示發生率約為三萬四千分之一。

遺傳模式:
是一種體染色體隱性遺傳疾病,父母各帶一個突變的基因,但沒有臨床症狀而稱為帶因者。患者本身必須要同時帶有兩個突變的基因(由父母各得到一個突變基因)才會發病;只要是父母均為帶因者,則每一胎不分性別生出此症的機率為1/4

臨床特徵:
患者因為無法代謝食物蛋白質中含有的苯丙胺酸,造成血液中苯丙胺酸的堆積,因而對嬰兒或孩童的腦和中樞神經系統,造成永久性的傷害,導致智能障礙。若能及早診斷,給予持續終身的飲食控制,可有效預防智能障礙的問題。根據國外文獻報告,患者在一個月內治療,其平均智商為95,一至兩個月大才治療之患者,平均智商為85;而晚期接受治療或未治療者,其平均智商為53-45 第一種苯丙胺酸羥化酵素(PAH)缺乏 會造成最常見的典型苯酮尿症
其臨床症狀為毛髮展現黃色、皮膚蒼白乾燥及智能殘障的後遺症。歐美的PKU患者約98~99%為此型,國內的PKU患者只有約70~80%的患者為此型。
第二至第五種缺乏會造成苯丙胺酸羥化成酪胺酸時必需的輔酵素四氫生喋呤(tetrahydrobiopterin;BH4)缺乏
其臨床症狀除了典型苯酮尿症有的症狀外,尚有嚴種的神經學症狀(如抽搐)、生長發育遲緩、易感染等。國內之PKU患者約有20%~30%為四氫生喋呤缺乏型,特別需要鑑別診斷,以便採取正確的治療方法。

診斷:
新生兒篩檢方法測定濾紙血片檢體中苯丙胺酸的含量,當濃度高於120 mM blood 時應進一步複查,苯丙胺酸濃度若有持續上升之現象,即應進行確認及鑑別診斷。另外於新生兒期篩檢這類胺基酸代謝異常時,需注意個案是否已攝取了足夠的蛋白質(餵奶48小時以上),以避免偽陰性的產生。
陽性個案可能因為肝功能不良而造成暫時性的苯丙胺酸濃度上升,或是因為先天代謝苯丙胺酸的酵素缺乏而導致高苯丙胺酸血症(Hyperphenylalaninemia),因此需要進一步確認診斷。確認診斷除了小兒專科醫師的臨床評估之外,檢驗室的確認方法為分析血液及尿液中相關胺基酸的含量,並需配合進行其他相關分析以確認診斷。

區分PAH缺乏或BH4缺乏患者的方法包括BH4口服負荷試驗(BH4 loading test),尿液蝶呤(urine pterin)分析,腦脊髓液神經傳導物質(CSF neurotransmitter)分析,紅血球DHPR活性定量等分析。BH4的口服負荷試驗是在口服BH4 後監測血液中苯丙胺酸的濃度是否下降,如果降幅超過30%,則表示個案對BH4的服用有反應(responsive),可考慮使用口服BH4 治療。但由於此試驗需每隔2小時抽血一次,因此須以住院方式進行檢測為佳。

治療:
若不早期治療將會產生嚴重的智力障礙,因此症對腦部造成的傷害是漸進性的,故初生的嬰兒多無症狀,約在3~4個月左右症狀才會慢慢的出現。愈早治療效果愈好,根據國外文獻報告,患者在1個月內治療,其平均智商為95,1~2個月大才治療之患者,平均智商為85;而晚期接受治療或未治療者,其平均智商為53-45。PAH缺乏型的患者若於新生兒期開始良好的飲食控制, 則智商與正常人無異, 且生長發育上完全不受影響。BH4缺乏型的患者也建議需於新生兒期開始接受補充中樞神經傳導先驅物質的治療。
患者接受飲食控制或藥物治療後,需定期監偵生長發育,智力發展,血中苯丙胺酸及其他必需胺基酸濃度,以確認飲食控制或藥物治療是否合宜。若能早期發現早期治療,則可避免智能不足的併發症。

PAH缺乏/ 典型苯酮尿症(食物型)

治療方式主要靠飲食控制,嚴格限制苯丙胺酸的攝取,因此需要在醫師或營養師的指示下,食用少量一般嬰兒奶粉奶粉或一歲以後採低蛋白質飲食,並配合特殊配方奶粉(無苯丙胺酸奶粉)補充身體所必須的胺基酸以維持正常的成長及生理功能。

飲食控制需持續終身,女性患者在生育年齡更須嚴格控制,避免發生母性苯酮尿症(maternal PKU),造成下一代先天殘障兒之產生。部分個案可以藉由藥物的幫助,輕微放鬆飲食,已達到更人性化的治療目標並獲得更佳的預後。

BH4缺乏(藥物型)

治療方式包括給予BH4(1-5 mg/kg/day),可能需要配合飲食控制已達到理想的血中苯丙胺酸濃度,並補充中樞神經傳導先驅物質,包括L-dopa及5-hydroxy tryptophan。若為DHPR缺乏型的患者,則需另外補充Folinic acid


預後:
日常生活注意事項
如美國的患者值青少年的反抗期時,往往許多的人不願自己不同於同儕,於是放棄飲食治療和同伴吃起相同的食物來,造成了許多行為上的偏差,更有些患者如果在此時期懷孕,將會產生極嚴重的畸形兒。
因此我們需幫助這些患孩,了解並適時的給他們鼓勵與支持,協助其度過難關;因為患者可吃的食物極為有限,而特殊奶粉的口味,實在令人難以下嚥。對此症目前已研發了許多低苯丙胺酸的食品,可供此症患者使用,但是國內很少廠商願意進口這些食品,因為患者少且利潤低,而絕大多數的家庭亦負擔不起這些昂貴費用,希望這些患者能好好控制自己的飲食,實在是有點勉強。