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戊二酸血症 第一型
Glutaric Aciduria type I
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彙整:郭惠珍
編審:黃淵德、簡穎秀醫師
94.03.28.
94.03.28.

病因學:
是一種胺基酸代謝異常的遺傳疾病,主要是因為戊二基輔酵素A去氫酵素(glutaryl-CoA dehydrogenase, GCDH)這個分解離胺酸(lysine)與色胺酸(tryptophan)以及羥離胺酸(hydroxylysine)代謝途徑中的酵素有缺陷所導致,造成有毒的代謝中間產物戊二酸(glutaric acid)在人體內過量堆積,堆積血液與組織中且排泄於尿液,造成急性的代謝異常與漸進性的神經症狀,影響患者的腦部組織,導致日後的生理發育障礙與智能遲緩等後遺症;而另兩種物質3-hydroxyglutaric及glutaconic acid亦相對增加。

戊二基輔酵素A去氫酵素(glutaryl-CoA dehydrogenase, GCDH)
為粒腺體中的一種黃素酵素(flavoenzyme),屬於醯基輔酉每A去氫酵素(acyl-CoA dehydrogenases,ACDs)系列之一。此酵素的基因皆於細胞核內的染色體,經轉錄後於細胞質中轉譯為前趨蛋白,再轉送至粒腺體內經處理後形成同源四分子聚合蛋白(homotetramer),每一單體皆有一分子非共價結合的FAD。人類的GCDH基因位於染色體19p13.2的位置上,分散於約7kb的範圍,該基因包括11個表現序列(exon),其完整序列已經被定出,可以做為分子診斷的依據。

發生率:
目前全世界約有超過300個病例被報導,男、女性發生率一樣,在高加索白人種族中有1/40,000 的發生率,瑞典則有1/30,000的發生率。

臨床上表徵:

發病各期的症狀
嬰兒期的晚期 神經症狀

運動障礙(dyskinesia)

漸進式的手足舞蹈症(choreoathetosis)

肌肉低張(dystonia)到僵硬/麻痺/角弓反張(opisthotonis,四肢向外翻轉,身體呈弓狀)。

也可能有癲癇或昏睡昏迷等急性發作
第一次急性病發 被認為癲癇/腦炎 / Reye症候群

可能遭受嚴重腦部損害被誤認為腦性麻痺

可能突然間不醒人事/昏睡好幾個小時

急性代謝症狀


焦躁不安(irritability) / 失去食慾/嗜睡/張力低
病發的晚期 非常緊急狀況

血糖過低/中度~重度的酸中毒/高血氨
兩歲之前 也許顯得正常

也可能有無症狀的巨腦

遺傳模式:
體染色體隱性遺傳,父母親雙方各帶有此一缺陷基因,不分性別,每一胎皆有1/4機率可遺傳此症。

診斷:
至於國內目前治療的準則,國健局曾訂定GA1篩檢作業原則,主要是檢測出生後二至五天內新生兒濾紙血片中戊二醯肉鹼 ( Glutarylcarnitine;C5DC )的含量。如果C5DC > 0.3 μΜ則為陽性。但此法有發生偽陰性的危險。確認診斷方法乃利用GC/MS測量尿液中相關有機酸 ( 3-Hydroxyglutaric acid,Glutaric acid,Ethylmalonic acid,2-Methylbutyric acid,Isovaleric acid ) 含量,MS/MS分析血液相關肉鹼 ( C5DC;C4、C5、C6、C8、C10、C16、C18:1 ) 的含量,最後測定白血球或皮膚纖維母細胞中戊二醯輔酵素A去氫酵素 ( Glutaryl-CoA Dehydrogenase ) 活性。

在早期發病的病童經常無法被正確診斷,或是一些神經學上病變而被歸類在其他的疾病或症候群。近年來由於臨床診斷技術進步與有機酸分析,使得這一型病人已能被及時發現。

質譜儀/氣體色層分析檢測
尿液中有機酸的含量
血液中有機酸的含量
戊二酸排泄量高(1gm/day)

3羥基戊二酸(3-hydroxyglutaric acid)提高
戊二酸升高,尤其是攝取大量的離胺酸之後。

C5DC-acylcarnitine elevation

在急性發作的時候,可能有低血糖、高血氨、血液中轉氨酵素升高以及代謝性酸中毒,然而血液中的胺基酸通常正常的。要準確的診斷仍以進行白血球或皮膚纖維母細胞的培養,檢測其戊二基輔酵素A去氫酵素(glutaryl-CoA dehydrogenase)活性為主。

在母體懷孕中後期,已經可以發覺胎兒的大腦產生變異,包括頭形異常巨大、額葉及顳葉不規則發育等。胎兒的診斷可採絨毛膜或羊水細胞培養偵測其酵素活性,而羊水中戊二酸的量也可能提高。

在出生後,嬰兒會表現出一些生理特徵,如頭形突出、高上顎、餵食困難及情緒不穩定等。這些症狀持續四∼八個月,期間若因發燒或感染則會促使症狀惡化。

治療:

目前仍無法治癒,應以避免急性發作與症狀控制為主
急性的發作可能導致死亡,在新生兒時期如能及早診斷出,改以不含離胺酸(lysine)色胺酸(tryptophan)的特殊配方奶粉餵食就能逐漸改善症狀
日後隨著年齡增長適當的控制蛋白質、鈉及鈣離子攝取,另外補充核黃素(Riboflavin;維生素B2)與肉鹼(Carnitine)補充,並嚴密監控腦部發育,定期1~3個月檢查血中戊二醯肉鹼、離胺酸與色胺酸含量,尿中戊二酸含量,腦部MRI檢查,以及生長發育、智能發展情形。一般皆可得到良好的治療成效。

飲食控制

需要限制離胺酸和色胺酸的攝取,才不會導致中間毒性產物過量的累積,雖行飲食限制,還是需注意維持足夠的能量與蛋白質攝取,過度的限制反而會造成生長遲滯,請與營養師密切聯絡。依據罕見疾病防治及藥物法施行細則第二條,目前已有第一型戊二酸血症專用的特殊奶粉(Xlys low try analog / Glutares-1)。

第一型戊二酸血症嬰兒攝食建議表
年齡
離胺酸(mg/kg) 色胺酸(mg/kg) 蛋白質 (g) 能量 (kcal)
0-3月 80-100 10-20 3-3.5/kg 120/kg
3-6月 70-90
10-15 3-3.5/kg 115/kg
6-9月 60-80
10-12 2.5-3/kg 110/kg
9-12月 50-70
10-12 2.5-3.0/kg 105/kg
1<4歲 55-65
8-12 30 900-1800
4<7歲 45-55
7-11 35 1300-2300
7<11歲 35-45
4-10 40 1650-3300
11<15歲 30-40
4-6 50-60 1400-3700

核黃素(riboflavin)/肉鹼(carnitine)補充
補充核黃素(維生素B2)約200-300mg/day,可提昇缺陷酵素作用的效率;補充肉鹼50-100mg/day,可加速戊二酸與肉鹼的結合加速戊二酸代謝,降低毒性物質累積。

急性發作的處理
急性發作可能導致死亡,需適時補充水分、電解質及養分,改善脫水與代謝性酸中毒的現象,若血氨升高,則要立即降低血氨。

預後:
此症若早期診斷且立即給予正確治療,可預防神經上產生的症狀,若沒有及早治療,許多運動上功能將會漸漸的喪失,智力也可能受到影響,一旦損傷造成將無法恢復。