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高雪氏症的診斷與分類
 
彙整:郭惠珍
撰文:蔣書娟
94.05.12.
94.05.12

遺傳模式:
高雪氏症是體染色體隱性遺傳疾病,所有的高雪氏症病患均是由於染色體1q21
glucocerebrodidase基因突變,造成溶小體酵素-酸性b-glucosidaseglucocerebrosidase
(GCase)酵素缺乏所致。


臨床表現:

高雪氏症(Gaucher's Disease)為一種少見的醣脂類貯積症,由於先天缺乏溶小體酵素-酸性的b-glucosidase 或缺乏glucocerebrosidase (GCase),造成glucosylceramide及其他醣脂類物質堆積在許多內臟組織的溶小體中。巨噬細胞是內臟組織主要的病變部位,而肝臟、脾臟及骨髓會儲積大量無法水解的物質。
glucosylceramide的逐漸堆積在骨髓細胞及神經系統等處,部份的個案還可能會堆積在腦部,患者會有肝脾腫大、貧血、出血傾向及骨骼發育障礙等明顯症狀。
高雪氏症新生兒型會快速死亡。典型的病患會有膠膜狀或魚鱗癬的皮膚、肝脾腫大,有時也會有胎兒水腫。

高雪氏症依臨床症狀分為三型

第一型:

是發生率最高的亞型,尤其在東歐Ashkenazi猶太人中相當常見,發生率高達343:100,000。會引起肝脾腫大、貧血、血小板減少、偶爾也有白血球減少及骨骼變化的症狀。常有鼻出血及牙齦出血等出血現象現象。脾臟囊下梗塞造成急性腹部疼痛。肝臟凝血因子合成障礙會使出血現象惡化。肺部彌漫性浸潤可能需要氧氣輔助。
病患的臉部及腿部可能會有彌漫性黃棕色皮膚色素沈澱。可能有生長遲緩、初經延後及牙齒發育不良的現象。骨骼變化包括股骨典型的Erlenmeyer畸形。大腿的前端非感染性壞死。長骨骨髓梗塞會引起嚴重疼痛,需以止痛藥物治療。長骨及脊椎骨的骨質缺少症會引起自發性的斷裂骨折。血液疾病及骨骼疾病是分別進行的,而中樞神經症狀並不因堆積而受影響。


第二型:

在嬰兒時期即會引起肝脾腫大及嚴重的中樞神經症狀,因此通常在孩童期死亡。肝脾腫大會出現在前六個月,營養失調也很常見,中樞神經症狀會引起痙攣性的四肢麻痹。
高雪氏症第二型的特徵是延髓的運動中心症狀。會有溢奶及食物逆流。收斂性的斜視及平視癱瘓也是特徵。


第三型:

臨床表現的嚴重度介於第一型及第二型之間。
收斂性的斜視及平視癱瘓會在早期出現。脾腫大則最後出現。神經症狀輕微,但可因脾臟切除而改善。

代謝障礙:
不論何型,高雪氏症均由溶小體酵素b-glucosidase或glucocerebrosidase (GCase)缺乏所致。GCcase的作用是將cerebroside上的glucose切下,產生ceramide及glucose。此疾病會引起肝、脾、肺及腦部病變。少數高雪氏症病患也會有saposin C(SAP-2, Sphingolipid activator protein-2)缺乏,使得病患症狀和第三型類似。嚴重prosaposin缺乏的新生兒疾病臨床症狀和高雪氏症第二型相似。

診斷方法:
骨髓檢驗會發現Gaucher細胞、網狀內皮細胞的核異位及摺皺般的細胞漿內含堆積產物。臨床上,血漿中以下任何一個酵素活性上升即要懷疑高雪氏症:血管收縮素轉化酵素(angiotensin-converting酵素)、非酒石酸鹽抑制性酸性磷酸酵素。確實診斷目前主要仰賴酵素分析發現白血球或皮膚纖維芽細胞中的GCase酵素活性降低。
另外,基因突變檢測可藉由分子生物學的方法進行。最近發現,高雪氏症病患的Chitotriosidase酵素活性會大幅上升。它也可以用來偵測酵素療法(ERT)或同種骨髓移植的效果。類高雪氏症的Gcase酵素活性正常可能是因為SAP-2或prosaposin缺乏所致。SAP-2缺乏可以免疫化學法測定。

治療與預後:
酵素療法目前是一種有效的治療方式,可用於第二型及第三型,但必須長期施打,且價格昂貴,方式是將修正過的GCase酵素經由靜脈注射在高雪氏症病患身上,大約兩個星期施行一次。在酵素治療五至十年後,大部分的病患都很健康,但是其它的高雪氏症的症狀(如骨骼非細菌性的敗血症、肺性高血壓)還是會發生,所以還需要輔助性治療。
在高雪氏症最常見的亞型中,第一型沒有中樞神經方面的症狀,所以不是治療的主要目標。但是,具有神經病變的亞型,第二型(急性)及第三型(次急性),卻有不同程度的中樞神經症狀,可能難以評估治療的效果。
若為第一型且發病期較早的患者預後並不好,因其肺臟、肝臟及骨頭皆已受嚴重到影響;而第一型發病期較晚的患者其生命期則與一般人無異。
骨髓移植是另一種選擇,此療法的效果良好,可以改善原本已經堆積在細胞中的葡萄糖腦甘脂glucosylceramide的量,使得原本的症狀減輕症狀或停止惡化。
基因療法目前仍在研究階段。
高雪氏症病患切除脾臟可能有助於血小板減少及貧血的現象,但可能會增加嚴重感染的危險性,同時可能會加速其他患部的惡化。