基本資料
個案的手臂長度小於身高、有雞胸、眼睛度數300度、手腕關節並不鬆散、膝關節也沒有特別的突出、言語程度尚可、反應速度稍慢、抽血及留尿檢查甲硫胺酸及高胱胺酸，結果都是正常。

家族譜

(為尊重個案隱私權，個案姓名皆以化名處理，其家族譜與故事內容已作更改 )

學理研究

高胱胺酸(Homocysteine，Hcy) 在1932年由DeVgneaud首次被發現；1962年在先天性智力障礙兒童中發現高胱胺酸尿症(Homocystinuria ，HCU)，約兩年後人們認識到高胱胺酸尿症的病因是因為胱硫醚－β－合成酵素 (Cystathionine－β－Synthase，CBS)的缺陷，並發現這些患者容易罹患血栓栓塞性疾病。

之後，發現亞甲基四氫葉酸還原酵素的 (N5N10－methylene tetrahydrofo1ate reductase，MTHFR)嚴重缺陷、細胞內維生素B12代謝的障礙也可以引起與高胱胺酸尿症相似的臨床表現。
1969年McCully描述了高胱胺酸尿症患者的血管病變特徵，他指出無論這些患者的代謝障礙是在哪一步驟出問題，Hcy都是引起這些臨床表現的主因，並由此提出了高胱胺酸可能與動脈症狀硬化有關的想法。

1976年Lcken首次報告冠狀動脈心臟病的患者有Hcy的代謝異常。此後的15年，關於Hcy與冠狀動脈心臟病、周遭血管性疾病、靜脈血栓性疾病及腦血管疾病之間關係的報告很少。

直到1988年，Kang等發現MTHFR與Hcy的代謝有關以後，Hcy與冠狀動脈心臟病的關係引起了人們極大的關注。90年代以來，科學家圍繞這一問題開展了大量的研究，約有80個臨床資料顯示高胱胺酸血症(Hyperhomocysteinemia，HH(e))是冠狀動脈心臟病的一個新的獨立危險原素，並成為研究冠狀動脈心臟病病因及預防等方面的一個新的熱點。

疾病簡介

高胱胺酸尿症(Homocystinuria, HCU)是因為患者體內缺乏一種酵素叫做胱硫醚合成酵素（cystathionine-β-synthase, CBS）。目前台灣的新生兒篩檢檢查的就是甲硫胺酸(methionine)，如果篩檢的結果是異常高於正常值，新生兒就要到醫院接受進一步的檢查，看高胱胺酸的濃度是否有增高。

此症是一種體染色體隱性遺傳的的甲硫胺酸(methionine)代謝疾病，會導致高胱胺酸(homocystine)大量堆積在血液及尿中。

發生率

在歐美約二十萬分之一，台灣的發生率非常極低，估計約為五十萬分之一或更少

造成此症最常見的原因在於CBS酵素(cystathionine-β-synthase, CBS)胱硫醚合成酵素的功能缺乏：我們的身體首先是將甲硫胺酸變成高胱胺酸再把高胱胺酸變成cystathionine 。患者無法將高胱胺酸代謝，所以高胱胺酸就會堆積在體內，連帶的，血液中甲硫胺酸的濃度也會增高。造成高半胱胺酸合成胱胺酸的過程發生障礙，導致病人由尿液中排出大量的高胱胺酸，血中甲硫氨酸值及尿中高胱胺酸值都偏高。

臨床症狀

此症會造成體內Homocysteine等有毒胺基酸堆積，導致身體的傷害，如果不及早治療，首先是眼睛的水晶體脫垂（Ectopic lentis），通常在患者10歲左右時會出現，同時也會伴隨其他的眼睛症狀如：近視、青光眼、白內障或視網膜剝離。骨骼的病變是另一項主要的臨床表現，患者看起來瘦高，骨質疏鬆，可能會有雞胸或凹胸，腳部變形，以及脊椎壓迫性骨折等骨骼病變。

腦部的傷害則是較令人憂慮的，輕度到中度的智障常常會看到的，大約有1/5的患者還會有抽筋的現象。

最值得注意的就是血管的病變，有時可能會造成急性的血管的栓塞，造成腦部或心臟的缺血，甚至會引起死亡，周邊的血管也會有相同的變化，其實智障或許是因為血管病變引起的。
治療

CBS酵素(cystathionine-β-synthase, CBS)胱硫醚合成酵素的功能缺乏又分成：

1.對維他命B6有反應的患者，通常會給予B6，並同時補充葉酸（folic acid），來達到較理想的飲食控制。

2.對維生素B6治療沒有反應的患者，患者小時候需使用低甲硫胺酸奶粉，1歲以後就要靠低蛋白質飲食來控制。在飲食上，富含甲硫胺酸的食物， 如肉、魚、蛋、奶類的攝取必須限制，再使用低甲硫胺酸奶粉來補充身體所必須的胺基酸，維持身體正常的成長及生理功能。也可以從豆類攝取蛋白質，並補充胱胺酸(cystine)改善合併症的嚴重度。除了維生素B6外，某些藥物如葉酸、維生素B12、及betaine等等，對降低體內堆積的Homocysteine亦有幫助。

此症的基因突變已被發現是在人類體染色體第21對染色體上q22.3的位置。部分病人在服用高劑量維生素B6之後，血中的甲硫胺酸及尿中高胱胺酸會降低。若及早發現並以大量維生素B6治療，並合併維生素B12、葉酸及甜菜鹼的補充，病人可以減少智能不足的程度。
　
一般來說，若為飲食控制型的個案，預後並不是很理想。若早期發現、早期治療，則智能方面尚可達到一般水準，然而眼睛的病變則是難以避免的，控制愈嚴謹，後遺症程度也愈輕。

其他類似症候群

Marfan氏症候群

是一種不規則的體染色體顯性的遺傳病，為全身性中胚層結締組織發生異常，以眼、心臟血管和骨骼系統的異常為主要。Marfan氏於1896年首先報告。眼部異常表現為晶體異位，尤其是向上和向顳側移位。由於虹膜色素層缺乏如可產生後透照試驗陽性，瞳孔肌肉局部鬆散如使用藥物很難以將瞳孔擴大。另外，眼部還可有可能發生前房角異常，脈絡膜和黃斑缺損，也可能產生青光眼、視網膜脫離、眼球震顫、斜視、弱視等併發症。骨骼異常見如：手足四肢的骨骼細長，頭長和臉瘦長，心臟卵圓孔沒有閉合可以聽到心雜音，動脈瘤和主動脈狹窄等症。一般男性多於女性。

HyperMethioninemia（高甲硫胺酸血症）

是一種非常重要的胺基酸，它將甲基（methyl groups）和硫（sulfur）帶入人體，為人體組織構造、碳水化合物的新陳代謝、脂質和胺基酸、抗氧化物和解毒作用過程必要的物質。Methionine為重要胺基酸cysteine、glutathione、taurine必要的前驅物質，經由cysteine變為胰島素和輔酉每A。

遺傳的表現（genetic expression）、肌肉的新陳代謝、腎上腺(catechcolamine)的平衡、構成膽鹼（choline）和乙醯膽鹼（acetylcholine）時，都必須要有methylation（經由S-adenosylmethionine）。Methionine的新陳代謝損傷多少，就會導致多大的失調，包括有心臟血管疾病、神經管缺陷、骨質疏鬆症和神經精神失調。

常用高胱胺酸偵測方法

Homocysteine是methionine新陳代謝的中間物，可remethylated成methionine，或分解成為cysteine。如果相關的酵素無法發揮功能，homocysteine將會累積，並助長LDL膽固醇和血管內皮的氧化損傷。methionine新陳代謝作用時需要有維生素B6、B12、葉酸、betaine和serine，如果這些營養素不足則會使情況更加惡化。

通常蒐集尿液時所作的L-methionine（25mg/kg體重）功能性刺激實驗，可用來診斷是否有homocystinuria。

一般市面上測定血中高胱胺酸之方法主要有下列幾種：

1.酵素免疫分析法（EIA）

目前市面上分析高胱胺酸之方法首推酵素免疫分析法。例如1998年Frantzen等人提出利用過量之Adenosine與高胱胺酸反應，然後再利用Adenosinekinase將等量Adenosine與ATP轉成Adenosine-5'-P 及ADP，之後藉放光反應測定ATP之含量。

Rozella氏等人利用L-homocysteine與L-methionine在methionine gamma-lyase催化下生成H2S、2-ketobutyrate 與NH3之反應進行測定，其原理是藉著定量其中任一個產物而反推樣品中高胱胺酸之含量，但缺點是L-methionine也同樣產生螢光訊號而造成實驗誤差。

2.螢光偏極化免疫分析（FPIA）

此法之試劑中含有已被螢光標誌之高胱胺酸（F-Ag），以及會抓住高胱胺酸的大分子檢體（Ab），並呈一動態平衡狀態（F-Ag:Ab與Ab:Ag）。當外來樣品中含有大量會抓住高胱胺酸的大分子檢體（Ab）時即會破壞原有之平衡狀態，而產生大量Ab:Ag。因此可藉由偵測F-Ag:Ab的減少量（亦即偵測到之螢光訊號減弱）而測得溶液中之高胱胺酸含量。此種方法雖然可以做到自動化，但一次測定相當耗時（需長達2.5小時）。

3.高效能液相層析法（HPLC）

Dias氏等人在血漿中加入4-aminosulfonyl-7-fluoro-2,1,3-benzoxydiazole螢光衍生劑後，再利用高效能液相層析儀將高胱胺酸與胱胺酸分離，費時近乎1小時，目前BioRad生產之試劑售價一組為7~7.5美元。英國Drew Scientific公司更為了測定高胱胺酸推出一套備有前端衍生管柱之液相層析儀專門測定高胱胺酸。

4.螢光分析法

美國專利6,265,220中利用一種非免疫式分析法測定血清中的高胱胺酸。主要是利用一個含有順式-1,4-二氧-2-丁烯基團（cis-1,4-dioxo-2-butene moiety）或其水解衍生之前驅物與胱胺酸或高胱胺酸生成螢光放射物質，且該螢光放射物之最大放射波長因胱胺酸或高胱胺酸不同而不同。但是其所舉出之實例中，高胱胺酸加合物之最大放射波長為566 nm，而高胱胺酸加合物（Homocysteine adduct）的最大放射波長則為577nm，對於寬帶狀之螢光放射光譜而言，要區分此兩種物質相當困難。除此之外，此專利一併提出可以利用抗體消除胱胺酸加合物之螢光，而僅保留高胱胺酸之螢光訊號，但是此法不但步驟麻煩且使用抗體無疑必定增加此法之分析成本。Reuel氏等人提出先以p-bromoacetylbenzoic acid 與胱胺酸生成穩定加成物而不干擾後來同半胱胺酸螢光加成物之偵測，缺點是必須經過複雜之樣品前處理。

諮詢過程與內容

1.首次協談

案母來電表示擔心個案長的非常高，一個月長了有5~6公分高，今年國二，由小六開始長高，目前有183公分高，案母擔心一直長高的話，是不是一種病？諮詢師詢問個案臨床症狀：高、瘦、眼睛視力是否良好、有無心臟病史、手腳長度、手臂長度是否超過身高高度；而案母回答：個案長的很高有183公分卻瘦，因為案母不敢給個案吃太多，限制個案每天的飲食、沒有心臟病但是有雞胸、手臂的長度是否超過身高的高度則不知道、眼睛近視300度。

經電話諮詢聽起來不太像是Marfan Syndrome（馬凡氏症候群）的案例，可是諮詢師並不敢大意，所以請案母將個案在其他醫院的就診紀錄：MRI 片子----因個案是在升國一時突然發生抽筋現象送南部某醫學中心進行檢查，神經科醫師發現腦部的電腦斷層掃描腦部有些病變；個案自此說話有些慢，其他行為表現都還好，但經過了一年多沒有其他發現，也無法確定診斷。因個案轉診到北部某醫學中心小兒神經部繼續追蹤，做過一連串檢查也沒有進一步的確認診斷，繼而轉診至遺傳專科醫師追蹤，發現抽血值中Homocystine的值是18，超過正常標準值，於是開始懷疑個案為Homocystinuria（高胱胺酸血症）的患者，開始服用維他命B6。若案母願意徵求第二意見的話，可以將資料帶齊，帶著個案一起前往遺傳門診請醫師評估看看個案可能是什麼疾病。

從案母的電話聲音中可以感受到她是一個非常焦慮的媽媽，擔心個案會像是一個巨人症的小孩長的太高變成異類，她期待使用藥物讓個案的生長停止，因為哥哥是一個非常優秀的小孩，哥哥現在高二他的身高178公分，母親不願意個案長到190或是200公分，因為那樣太高了，看起來像是異類，若是有要可以停止生長，只要醫師說可以用，他願意花錢讓個案服用，祇求個案停止生長的速度。

諮詢師可以感受到案母的焦慮，同時也期待能由諮詢師得到一個確切的答案，可是諮詢師無法也不能用電話中告知個案的疾病可能是什麼，另外諮詢師也無法贊同案母強烈用藥的一個期待，所以諮詢師希望案母能到遺傳門診就診並接受諮詢服務。

2.後續諮詢及追蹤

個案由案母陪同前來遺傳門診，經醫師檢查候發現個案的手臂長度小於身高、有雞胸、眼睛度數300度、手腕關節並不鬆散、膝關節也沒有特別的突出、言語程度尚可、反應速度稍慢、抽血及留尿檢查甲硫胺酸及高胱胺酸，結果都是正常。

於是諮詢師在候診區與個案單獨交談，發現個案個性平和，也知道母親為什麼要帶他來門診檢查，知曉是因為自己生病可是還沒有查到原因，早上未進早餐有點餓可是沒有關係因為要檢查出結果來，等一下就可以吃早餐了。觀察個案的早餐：兩片土司、一條香蕉。諮詢師問及：這樣吃的飽嗎？個案的答覆是：媽媽說不能吃太多，會對身體不好，餓一點沒關係，對身體好就好。

個案對於母親的處理與要求盡量去做，而沒有任何反抗，可是案母卻十分的焦慮詢問是否可以開雄性激素給個案使用，因為她不要她的小孩太高。諮詢師提供資訊告知個案的骨齡已將儘可能無法再長，個案縱使再長高可能也不至於太高，因為個案的生長激素檢查沒有異常，可是案母卻堅持要諮詢師的保證，用意在於說明個案不至於長到200或是210公分高，關於這一點諮詢師無法答應案母的要求，並說明雄性激素使用需有一定的條件，健保局才會同意使用，若案母要自費為個案施打雄性激素，個案也必需得經過專科醫師的評估後才能決定適合使用與否。

整個諮詢的過程，諮詢師可以強烈的感受到案母的焦慮，可是個案的身高在目前的社會並不會認定是特別高異常的觀感，以此論點和母親溝通時發現案母無法接受諮詢師的意見，反過來諮詢師問案母為什麼會覺得個案太高就是異常呢？（一）曾經有醫師告訴案母說個案是高胱胺酸患者所以個案才會這麼高----可是案父與案母的身高也不算矮，再加上現在環境的營養好，所以個案會長的較高一點也不算是身高異常的患者；（二）案母強調，所有的理由都算是可以接受，可是個案的哥哥是品學兼優的學生，哥哥的身高也只有178公分而已啊！為什麼個案的身高會高於哥哥，所以歸因於個案是因其在小六時生病所造成的、或者是某一種還查不出的原因造成。

因為整個諮詢的過程中，案母堅持個案一定有什麼問題，醫師們只好根據檢驗結果告知實際狀況，以目前的科技查不出，不代表以後會查不出，所以建議個案回原來門診追蹤，或是定期到遺傳門診追蹤檢查個案的生長高度是否會不停的生長。母親接受諮詢師的建議。可是，與其他醫院的諮詢師溝通時，才發現個案的母親到了所有的醫院與醫師會談，要求醫師提供雄性激素給個案服用。對於此個案需要大家一起的努力與追蹤，希望案母能帶著個案定期到門診追蹤，也希望所有的醫師能共同合作協助母親走過疾病過程的焦慮情緒。

參考資料

1. D.E.L. Wilcken and B, Wilcken, The Natural history of vascular disease in Homocystinuria and the effects of treatment, J. Inherited Metabolic Disorder, 20 (1997) 295 - 300
2. S. Harvey Mudd et al, The natural History of Homocystinuria Due to Cystathionine b-Synthase Deficiency, American Journal of Human Genetics, 37:1 - 31, 1985.
3. Susan C. Winter et al, Clinical treatment guide to inborn errors of metabolism 1998, Journal of Rare Diseases, Vol 4, No 2, Mar/Apr 1998.