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進行性骨化性肌炎 (珊瑚人)
Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP)

罕病分類

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彙整:陳怡禎

撰稿:陳怡禎

審閱:李妮鍾醫師

101.09.21


疾病簡介
進行性骨化性肌炎 (FOP) 是一種罕見的體染色體顯性遺傳疾病,會使肌肉與結締組織逐漸鈣化。此症患者的肌肉、筋膜、肌腱、韌帶或其他結締組織會慢慢地骨化、變硬,這些異位增生的骨質將使患者的活動能力受到限制。患者骨質異位增生的過程通常始於童年早期,從肩頸部開始,慢慢影響至全身及四肢,因關節受影響,患者將逐漸喪失活動能力。患者可能因為無法順利地張嘴而影響說話與進食,長期下來將導致營養失調;增生於胸廓的骨質則可能限制肺部擴張而影響呼吸功能。無論是跌倒、受傷或侵入性的醫療行為所導致的任何外傷,都可能引發患者的肌肉腫脹發炎,而促使受傷部位發生骨化;病毒感染 (如流行性感冒) 也可能導致病程加劇。

進行性骨化性肌炎患者一般在出生時表現正常,僅可於足部發現大拇趾特別粗短且外翻,但此異常特徵可用來和其他骨骼或肌肉疾病做區別。患者也可能有較短的大拇指及其他骨骼方面異常。

 

疾病發生率
進行性骨化性肌炎是極為罕見的疾病,全球盛行率約為兩百萬分之一,沒有地域、人種或性別上的差異,目前曾被報導過的個案僅數百例。

 

病因學
進行性骨化性肌炎是由於ACVR1 (activin A receptor type I) 基因發生突變所導致的疾病,此基因位於人體第2對染色體長臂的2q24.1位置,能製造第一型骨生成蛋白 (bone morphogenetic protein, BMP) 的受體。許多組織 (如肌肉、軟骨) 中都有ACVR1蛋白的存在,可協助骨骼和肌肉生長調控機制的進行,幫助軟骨轉化為硬骨。ACVR1基因若發生突變將改變此受體的形態,造成受體持續保持活化,導致骨骼或軟骨過度生長,關節融合,而表現出進行性骨化性肌炎的特徵和症狀。

 

遺傳模式
進行性骨化性肌炎為體染色體顯性遺傳疾病,成對的ACVR1基因中只要其中一個發生突變就足以致病。大部分患者的基因突變是偶發的,沒有家族史,少數個案則是由患病的父親或母親遺傳到突變的致病基因。

 

臨床表徵
此症的進行性骨化通常是從肩、頸部位開始出現硬塊,逐漸進展至背部、軀幹及四肢,可能導致的相關症狀列於下表,症狀會漸進的愈趨嚴重。患者出生時通常可觀察到型態異常的大拇趾 (短而彎曲),此特徵為進行性骨化性肌炎在異位性骨化發生前重要的早期徵兆。除了雙腳大拇趾的特徵,患者出生時的臨床表現多為正常。和一般嬰幼兒不同的是,患童可能因為脊椎小面關節 (facet joint) 發育不全或已骨化融合,限制了部分的活動能力,而跳過用四肢爬行的發展階段,取而代之的是以臀部挪移,隨後便開始起身行走的成長發展階段。

雖然進行性骨化性肌炎是一先天性疾病,此症在患者出生前既已存在,但在出生之前並不會出現異位性骨化的症狀。症狀通常在患者20歲前逐漸出現,大部分患者10歲前會在肩頸部開始出現發炎腫脹 (有時會痛),也可能發生於頭皮或頭部,腫脹的情況最終會消逝,但會留下新生成的骨骼 (mature bone)。每位患者異位性骨化的速度不同,有些人病程進展快速,有些患者則是緩慢逐步的形成新的骨頭,雖然目前臨床上對此症的了解認為病程發展是進行性的,例如童年時異位性骨化先發生於頸部、肩部及上背部,青春期或成年後臀部及膝蓋才開始出現症狀,但每位患者確切的發病速度仍無法預測。

 

進行性骨化性肌炎臨床表徵

部位

器官

病徵

頭、
頸部

Ÿ   感覺神經性聽力喪失

Ÿ   傳導性聽力喪失

Ÿ   下顎無法活動

Ÿ   齒縫較寬

Ÿ   脫髮

呼吸
系統

Ÿ   限制性肺病

Ÿ   呼吸衰竭

骨骼
系統

顱骨

Ÿ   下顎髁突較寬且扁平

脊椎

Ÿ   進行性的頸椎、脊椎融合

Ÿ   脊柱側彎

Ÿ   頸椎體較小

四肢

Ÿ   肌腱疼痛腫脹

Ÿ   股骨頸較寬

Ÿ   手臂活動受限

Ÿ   肌腱、韌帶發生進行性異位性骨化

Ÿ   關節無法活動

Ÿ   幹端骨擴大

Ÿ   近側脛骨內側骨軟骨瘤

Ÿ   大拇指較短

Ÿ   第一掌骨較短

Ÿ   第五指彎斜

Ÿ   某些患者大拇指指節可能缺失

Ÿ   大拇趾較短

Ÿ   大拇趾外翻

Ÿ   第一蹠骨畸形

Ÿ   第一蹠骨單一趾骨化

Ÿ   某些患者大拇趾趾節可能缺失

肌肉、軟組織

Ÿ   腱膜疼痛腫脹

Ÿ   筋膜疼痛腫脹

Ÿ   頸部、背部軀幹、上臂或大腿、胸鎖乳突肌、嚼肌發生進行性異位性骨化

神經
系統

中樞神經系統

Ÿ   智力障礙 [6%]

其他

Ÿ   約於5歲發病

Ÿ   通常先發生腫脹,2-8個月後骨化變明顯

Ÿ   創傷、接種疫苗、手術會誘發骨化

Ÿ   95%的個案為偶發

Ÿ   大部分個案的致病原因為偶發的突變

 

診斷
進行性骨化性肌炎的臨床特徵為:(1) 出生時即可發現大拇趾畸形;(2) 可能自然發病或因身體的創傷而誘使患者發病,例如兒童疫苗接種、跌倒、病毒性感染等;(3) 許多個案可能被誤診為惡性腫瘤 (癌症)(4) 手術會加重病情。常見之疾病症狀及其發生率列於下表。

 

臨床特徵

發生率

大拇趾先天性畸形

>95%

大拇指先天性畸形

50%

進行性異位性骨化

100%

骨化的進行符合解剖學特徵 (Progression in characteristic anatomic patterns)

100%

身體的創傷使病情惡化

>95%

頸椎發生原位融合 (orthotopic fusions of cervical spine)

>90%

近側脛骨內側骨軟骨瘤 (Proximal medial tibial osteochondromas)

>90%

聽力受損/傳導性聽力喪失

~50%

中軸軟組織變白及蠟化 (Waxing and waning of axial soft-tissue lesions)

>95%

胸廓發育不良症候群 (Thoracic insufficiency syndrome)

>95%

逐漸無法活動

100%

 

由於進行性骨化性肌炎極為罕見,只有少數醫師曾實際接觸過此症病例,其症狀又複雜難解,因此被誤診的機率可能高達八成,也很難在早期診斷。此症經常被誤診為惡性腫瘤、青少年侵襲性纖維瘤 (aggressive juvenile fibromatosis) 及骨纖維發育不良 (fibrous dysplasia),但事實上進行性骨化性肌炎仍和這些疾病有著關鍵的不同點。舉例來說,進行性骨化性肌炎的病灶會在軟骨內骨化的過程逐漸成熟而形成軟骨及骨頭,因此如果在病灶組織切片觀察到軟骨或成骨細胞,應排除青少年侵襲性纖維瘤 (此症患者也不會有型態異常的大拇趾);骨纖維發育不良則是骨頭基質被纖維化組織取代,會導致骨頭慢慢腫大,好發於顱顏部位,但此情況在進行性骨化性肌炎則極為罕見。

進行性骨化性肌炎的診斷,有賴對此症有一定程度了解的專科醫師,根據外觀及X光診斷,觀察患者是否有大拇趾型態異常,及針對此症病程進展的特徵來判斷,期能於軟組織發生腫脹、異位性骨化發生之前早期診斷,以預防因不必要的肌肉傷害而誘發骨化,包括避免外傷及特定的醫療行為 (肌肉切片、手術、肌肉注射、肌電圖檢查、拔牙等)

 

治療照護
進行性骨化性肌炎目前尚無有效的治療方法,復健之策略與介入多以代償性的輔助為主,仰賴相關輔具來維持或增進患者的生活功能 (包括更衣、如廁、盥洗沐浴、飲食、行動、睡眠等方面),並維持患者在職業、教育、聽力與溝通、交通等方面的社交能力,增進其生活品質。此外,可藉水中運動治療 (aquatic/ pool therapy) 來訓練患者的關節活動 (range-of-motion) 及心肺功能,並在相對安全與低衝擊性的環境下進行阻力運動 (resistive exercise);將雙槓 (parallel bars) 浸入水中,可提供患者進行行走訓練 (ambulation training);溫水則可舒緩疼痛及放鬆。

上述復健之介入除了居家環境的改善及輔助設施的建置,均應綜合考慮患者的生理、心理、認知、能力、肺功能、經濟狀況以及適當的科技輔具,並由復健科醫師、物理治療師、職能治療師、語言治療師、牙科醫師、矯形師、心理師、輔具製造商與代理商、照護者共同協助。

 

預後
患者的平均壽命大約為45歲,也曾有存活至70歲的少數案例,多數個案常因肺部併發症 (包括肺炎、因胸廓發育不良症候群所導致的右側充血性心臟衰竭等) 而早逝。患者於病程晚期將需長期臥床,容易反覆出現肺炎及泌尿道感染,為造成患者死亡的主要原因。雖然此症患者普遍皆有異位性骨化症狀並逐漸失去活動能力,但大部分的患者仍可能擁有豐碩的人生。

 

參考資料
1. OMIM: http://omim.org/entry/135100

2. Genetics Home Reference: http://ghr.nlm.nih.gov/condition/fibrodysplasia-ossificans-progressiva

3. International FOP association: http://www.ifopa.org/

4. 財團法人罕見疾病基金會: http://www.tfrd.org.tw/tfrd/rare_b/view/id/103

5. Kaplan et al. The Phenotype of Fibrodysplasia Ossificans Progressiva. Clinical Reviews in Bone and Mineral Metabolism, vol. 3, no. 34, 183188, 2005.

6. Charles E. Levy et al. Rehabilitation for Individuals With Fibrodysplasia Ossificans Progressiva. Clinical Reviews in Bone and Mineral Metabolism, vol. 3, no. 34, 183188, 2005.