二、 開發中的治療方式

1. 以小分子藥物治療粒線體疾病

粒線體在細胞中最重要的功能之一便是行呼吸作用，製造腺甘三磷酸(ATP, adenosine triphosphate)，提供細胞的能量所需，此過程除了酵素之外，還需要許多小分子，包括維生素及輔脢Q(coenzyme Q)的參與。有研究測試口服這些小分子的效果，並觀察到一些療效，但仍不足以平衡粒線體的功能失調。缺乏有效的藥物載體，無法調控這些小分子在體內各組織及細胞的吸收情形，亦無法調控細胞內運送，因此無法將其準確地運送至粒線體中。

研究顯示，把維生素E接上磷酸三苯脂(TPP, triphenylphosphonium cation)，可將維生素E較有效率的送至培體外培養的細胞之粒線體中。磷酸三苯脂是親脂性的陽離子，而粒線體是雙層膜的胞器，其內膜的內側帶負電，外側帶正電，內外形成約-150毫伏特的電位差，磷酸三苯脂即是藉由此電位差移動至粒線體內膜內。維生素E是抗氧化劑，可以和粒線體所產生的自由基作用，避免其傷害粒線體或細胞核內的去氧核醣核酸(DNA, deoxyribonucleic acid)。

2. 以蛋白質治療粒線體疾病

(1). 透過細胞本身的蛋白質運送機制

粒線體含有數百種功能不同的蛋白質，其中只有13種蛋白質為粒線體的基因所負責製造(encode)，其餘則為細胞核中的基因，後者必須在細胞質中製造再運送到粒線體。要送往粒線體的蛋白質，都帶有粒線體標的訊號(MTX, mitochondria targeting signal peptide)，可與細胞質中的運送蛋白結合，藉此運送至粒線體中。

利用粒線體標的訊號的方法，已在體外培養的細胞中成功的將蛋白質送到粒線體中。但此方法有兩個主要限制：首先，若疾病是因細胞內的運輸系統失調所造成，則無法以此法矯正，因其必須透過細胞本身的運輸系統作用；另外，此法也無法運送粒線體基因所對應的蛋白質，因這些蛋白質通常疏水性太強，無法在細胞質中的水溶液環境中保持未疊合(unfold)的狀態，但粒線體標的訊號的系統只能運送未疊合的蛋白質。因此尚無法進行實際臨床運用。

(2). 利用蛋白傳送區(protein transduction domain)

最近的研究顯示，從第一型人類免疫缺乏病毒(human immunodeficiency virus-1)中分離出的一種蛋白傳送區能將蛋白質送到粒線體中，其運送途徑和粒線體標的系統不同，但確切機轉不明。此方法可在細胞內運送系統失調的情況下將蛋白質送到粒線體，也可運送已疊合的蛋白質。這也可能是日後治療的曙光。

3. 粒線體基因療法

(1). 使用寡去氧核甘酸(ODN, oligodeoxynucleotides)及縮氨酸核酸(peptide nucleic acid)修補粒線體DNA

寡去氧核甘酸是小段的單股DNA序列，研究顯示，細胞核和粒線體皆能以寡去氧核甘酸修補DNA突變，而將寡去氧核甘酸或雙股DNA片段接上粒線體標的訊號，可將其送入粒線體中；縮氨酸核酸是類似寡去氧核甘酸的合成物，但以胺基酸取代核醣，將縮氨酸核酸接上粒線體標的訊號，在能增加細胞膜通透性之物質的幫助下，可將其運送至粒線體中。未來這可能可以提供修改粒線體DNA一個有效的方法，並可能治療粒線體基因突變所造成的病變。

(2). 將環狀DNA送入粒線體

將正常的粒線體DNA或帶有正常粒線體基因的質體(plasmid, 細菌細胞中小型的環形DNA)送到粒線體基質(matrix, 粒線體內膜以內的區域，粒線體DNA所在處)，從而降低突變的粒線體DNA之比例，以此抑制粒線體病變，這是粒線體基因治療的一個想法，但粒線體標的序號無法運送像粒線體DNA這樣的大分子。

有研究者設計了DQAsome，這是一種親粒線體、陽離子性的脂質囊(mitochondriotropic cationic 'bola-lipid'-based vesicles)，與質體形成複合體後，進入細胞後不會被細胞分解外來物的內小體(endosome)摧毀，且和粒線體接觸時能釋放質體。如果能研究出將DNA送到粒線體基質內的方法，則可能實現粒線體基因治療的構想。

三、 目前發展粒線體輸送之藥物載體所面臨的挑戰

1. 藥物載體的設計

目前對粒線體疾病還沒有一致的治療策略，此因粒線體的藥物輸送系統有幾個待突破之處：首先，根據小分子、蛋白質、寡去氧核甘酸、環狀DNA等的物理性質設計出有效率且簡單可行的包裝方式；其次，研發一種標的系統(targeting system)，能將上述的包裝物送到特定的細胞中；再來，必須調控細胞內的運輸，使此包裝物不被內小體分解，且能將物質釋放於粒線體中。最後，以上這三種功能必須被設計在同一個藥物載體上，且在適當的時間地點發揮相應的功能。

2. 研發更有效率之包裝大分子的方式

近來，科學家研發出一種多功能封套狀奈米裝置MEND(multifunctional envelope-type nano device)，其外套由脂質構成，核心則是質體DNA。脂質套可加上具不同功能的修飾物，例如延長能待在循環系統中的時間、使其不會被內小體分解等。此裝置將可望解決目前藥物載體的部分問題。

3. 使用微脂粒(liposome)進行具選擇性藥物運送

微脂粒是磷脂質聚集形成的空心球，結構和細胞膜相似，易與細胞融合。研究顯示，若將微脂粒以運鐵蛋白(transferring)作修飾，可將內容物選擇性地運送到運鐵蛋白受器(transferrin receptor)表現量較高的細胞中。
蜂毒月太(mastoparan)是一種來自蜂毒的物質，能夠在粒線體的膜上形成通透性的孔洞。研究顯示，將蜂毒月太置入上述以運鐵蛋白修飾的微脂粒中，能將內容物具選擇性的送至粒線體中。此研究之構想將可望解決目前藥物之選擇性運送的部分問題。

四、 粒線體內的運送調控-粒線體輸送系統的未來挑戰

粒線體是一雙層膜的胞器，不同部位所司的功能不同，不同作用原理的物質應被分別運送至最適合的地方，與細胞凋亡有關的物質送到外膜，與呼吸作用有關的送到內膜，DNA和寡去氧核甘酸則送到內膜內的基質中。妥善調控粒線體內的運輸，將可望提高治療的效率，這也將是未來粒線體藥物運送系統要努力達到的目標。

資料來源：
Y. Yamada, et al., 2007, Mitochondrial drug delivery and mitochondrial disease therapy-An approach to liposome-based delivery targeted to mitochondria. Mitochondrion 7, 63-71