唐氏症的基因過度表現

一般人身上帶有46條染色體，唐氏症患者因多帶了一條第21號染色體為47條，導致外觀異常、先天性心臟病、胃腸道畸形、免疫功能異常、及學習困難障礙等臨床表徵的發生。

唐氏症的神經病理學機制雖尚未完全清楚，而第21號染色體基因的過度表現，所造成的基因劑量影響(gene dosage effect)是為目前的研究重點。

目前唐氏症所被關切的疾病機制，在於過多的正常基因產物與環境的交互作用，限制了神經系統的成熟發展，影響了智力及行為的正常發展。唐氏症患者在的神經學上的特徵，早在生產前和出生早期即已出現，患者在新生兒期常可發現神經細胞樹突有病變，導致樹突退化。神經樹突的異常是智力障礙者在神經解剖學上常見的現象。

此外科學家亦發現到，唐氏症患者在影像學的檢查結果顯示腦的重量減少、大腦皮質的腦迴數減少、腦溝深度較淺、神經元異位，以及專一神經元如大腦皮質的顆粒細胞(granule cells)數目減少等，都與唐氏症患者的智能障礙、學習困難等情形有關。

在第21號染色體基因過度表現的原因上，目前認為有三個基因與唐氏症神經病理學表現有關：

1. β-APP基因(β-amyloid precursors protein)：
為Aβ胜月太的前驅物，在阿滋海默氏症患者及中年唐氏症患者的大腦中，常發現有澱粉樣斑塊。

2. 超氧化歧化脢基因(Superoxide Dismutase, SOD1)：
催化超氧自由基，會使的神經細胞膜被破壞，造成細胞的損傷。

3. 星狀細胞傳遞神經營養因子S100B的基因(gene for the astrocyte-derived neurotrophe factor S100B)：
這是一種鈣離子結合蛋白，位於星狀細胞內，提供各種神經所需之養分功能，包括在色胺酸代謝神經細胞的成長、樹突分枝的突觸新生和細胞凋亡等角色。S100B也影響唐氏症患者腦部的細胞間質素-1(IL-1)的表現，在高濃度神經毒素時會促使神經元乙醯膽鹼的表現及活化。

膽鹼神經元的研究

研究發現，唐氏症患者因過度的β-APP和超氧化物歧化脢表現，造成β-澱粉樣蛋白沉積及氧化壓力發生。理論上，若改善整體β-APP代謝和氧化損傷，將可以避免進一步的損傷。

而在唐氏症動物模型Ts16老鼠的試驗上，科學家發現，唐氏症老鼠的膽鹼神經元改變主要發生在腦部，Ts16老鼠腦部膠質細胞(glia cell)的膽鹼神經元功能正常，但星狀神經膠質細胞(astroglia)的膽鹼神經元功能卻異常，可能原因是Ts16老鼠的膠質細胞無法提供正常的膽鹼神經元支持因子給周邊的星狀神經膠質細胞，或是甚至分泌其他負調控膽鹼神經元功能因子，而造成星狀神經膠質細胞的功能異常。

膽鹼系統與神經退化性疾病

目前我們所知道的神經退化性疾病，如：阿茲海默氏症、巴金森氏症都與膽鹼系統有者相當重要的關係。在阿茲海默氏症患者身上，可以發現腦部海馬迴及皮質的膽鹼量減少，進而造成記憶力減退的情形。在路易體痴呆症(Lewy body dementia; LDB)患者身上，可發現新皮質區的乙醯膽鹼減少，而產生視幻覺的病徵。而巴金森氏症患者則因膽鹼神經元的損傷，導致睡眠快速動眼期的異常。

對於阿茲海默氏症的治療，醫學界利用膽鹼脢抑制劑(Cholinesterase inhibitors)改善阿茲海默氏症患者的記憶力已行之有年。膽鹼脢抑制劑是乙醯膽鹼分解反應中的關鍵酵素，這些藥物藉著阻斷膽鹼酵素的作用，以抑制乙醯膽鹼的分解，增加腦中乙醯膽素(acetylcholine)的含量，進而改善記憶能力。

藉由本文，提供神經生物學及神經傳遞物質的說明，並解釋唐氏症神經生物學上的特徵，相關研究將作為提供改善學習功能障礙的患者治療上的參考依據，在相關發現的研究基礎下，對於唐氏症及神經退化疾病患者在治療上的突破將是指日可待。


資料來源：
Journal of Intellectual Disabilities. 2006; 10(3); 261-274.

篇名：
The cholinergic system in Down's syndrome

作者：
Vincenzo Fodale, Federica Mafrica, Vincenzo Caminiti, and Giovanni Grasso